24小时、7个日历日、15个日历日——欧盟COMBINE项目组新发布的安全报告指南，把药品临床试验与器械临床研究／IVD性能研究之间那本"各算各的账"，第一次摆在同一张表上。最实质的一处改动是：器械侧的严重不良事件报告时限统一到7个日历日，原先指南里的"2天"在联合研究场景下让位了。但如果因此以为要求放松了，方向就反了。
"我们的药做临床试验，配套的伴随诊断试剂也在同一批病人身上用。出了一例严重不良事件，到底报给谁、几天内报、要不要报两遍？"
这是做药械组合、伴随诊断（CDx）、药物+给药器械、AI辅助用药决策类产品出海欧盟时，最容易卡住的一个实务问题。原因很简单：同一个病人、同一个事件，在欧盟落在三部互不隶属的法规下——CTR（欧盟第536/2014号临床试验条例）、MDR（第2017/745号医疗器械条例）、IVDR（第2017/746号体外诊断条例）。三者对"什么算严重""多久内报""报给谁""用什么系统报"的答案并不一致。
近日，欧盟委员会官网公布了COMBINE计划第2项目的成果文件——《联合研究中安全性报告的申办者指南》（Sponsors' guide on safety reporting in combined studies）。文件由临床试验协调与咨询组（CTAG）与医疗器械协调组（MDCG）共同背书，成员国已于2026年7月认可，文件页面于2026年9月11日发布。〔1〕〔2〕
一、先看清楚：这份文件是什么级别，管到哪里
在讨论具体天数之前，有三条边界必须先划清，否则后面每一个数字都可能被用错地方。
📌 它是非约束性指南，不是新立法。文件首页明确写明：本文件并非欧盟委员会文件，不代表委员会官方立场，所载观点不具法律约束力，对欧盟法的约束性解释权只属于欧盟法院。〔2〕
📌 它只管"联合研究"。指南第1节把联合研究定义为受CTR、MDR、IVDR中一部以上法规覆盖的研究。典型场景是药品临床试验与器械临床研究并行，或药品临床试验与IVD性能研究并行。如果您的项目只落在单一法规下，不要拿这份文件里的时限去替换原有时限。
📌 它不替代既有安全报告指南。第2节写得很直接：本指南不取代MDCG 2020-10/1 rev.1、MDCG 2024-4，也不取代CTR项下的不良事件报告指南；唯一一处主动偏离，是把"由指南（而非上位法）规定的报告时限"作了调整，理由是简化。除此之外，原有指南全部继续有效。
一句话理解这份指南的性质：它没有创设新义务，也没有豁免旧义务，而是在现行三部法规并存、尚无联合研究专门立法之前，给申办者一份"怎么把三套要求同时做对"的操作手册。伦理委员会的报告要求不在本指南范围内，各成员国国别要求另见附件1和附件2的问卷调查结果。
二、最实质的一处改动：器械侧统一到7个日历日
指南第7.3节给出的核心规则是：
对于与在研器械（IMD）、在研IVD（IIVD）、对照品或研究操作程序合理可能相关的严重不良事件，以及可报告的器械缺陷（DD），应在申办者知悉后7个日历日内，报告给联合研究所涉及的全部MDR/IVDR主管当局（NCA），并沿用MDCG 2020-10与MDCG 2024-4的表格模板。
关键在括号里的那句说明：MDCG指南原本要求，对于提示存在死亡、严重伤害或严重疾病迫近风险、且需对其他受试者／使用者立即采取补救措施的事件，应在2天内报告；而在联合研究场景下，报告时限被"对齐"到CTR中致死性或危及生命SUSAR的7天节点。
这一处最容易被误读，所以要说清楚两层意思：
✅ 这是时限的统一，不是风险处置义务的放松。偏离仅限于"由指南规定的时限"，上位法义务原封不动。真正遇到紧急风险时，CTR项下的紧急安全措施通知仍然适用——申办者与研究者应立即采取措施保护受试者，并在措施采取后7天内通过CTIS通知相关成员国。这是一条与器械报告时钟完全不同的触发逻辑，不能互相顶替。
❌ 这不等于"器械临床研究的2天报告要求被取消了"。单一MDR/IVDR项下的研究，仍按原指南执行。
三、三条报告线，谁都不能并成一条
这是全文最需要企业内部对齐的部分。指南第6.3、7.3节把联合研究中的报告动作拆成互不替代的几条线：
报告线 | 覆盖事件 | 时限与去向 |
研究者 → 申办者 | 来自临床试验、器械临床研究或性能研究的全部SAE，以及器械缺陷，无论因果关系 | 不得无故拖延，且不迟于24小时；方案另有规定的除外。多申办者情形下，方案必须写明哪类SAE报给哪个申办者 |
器械／IVD申办者 → 各国NCA | 与在研器械／IVD、对照品或研究程序合理可能相关的SAE，以及可报告的DD | 申办者知悉后7个日历日内，报至全部相关MDR/IVDR主管当局 |
CTR非预期事件通知 → CTIS | 可能影响联合研究获益－风险平衡的SAE与DD（含仅通过累积数据才发现影响的情形） | 知悉后15个日历日内，作为非预期事件（UE）经CTIS通知；法定"不得无故拖延"要求不变 |
SUSAR → EVCTM | 可疑非预期严重不良反应 | 致死或危及生命7天，其余15天；初判非致死后转为致死的，自知悉起7天 |
指南特别点出一类高频场景：当器械缺陷被怀疑波及部分或全部受试者时，属于典型的"影响获益－风险平衡"情形，必须作为非预期事件通知。也就是说，一个DD可能同时触发器械侧的7天报告和CTR侧的15天通知——这不是重复劳动，是两条法规线各自的义务。
四、"严重"到底怎么算？指南给了一个最大公约数
三部法规对严重性的定义并不完全一致，这在实操中直接导致研究者判断摇摆。指南第5.2节的处理方式是：先取共同内核，再列出"至少在一部法规中构成严重"的补充标准。
共同内核是：导致或可能导致死亡、危及生命的疾病或损伤、住院或住院延长、持续或显著的残疾或功能丧失、先天异常或出生缺陷。
补充标准包括：
🔹 暂时性但严重的健康状况恶化
🔹 胎儿窘迫或胎儿死亡
🔹 慢性疾病——这是MDR/IVDR为植入类器械专门引入的维度，例如起搏器、含钴髋关节植入物、宫内节育器、药物洗脱支架相关的新发慢性病（肾病、骨髓炎、慢性心律失常、起搏器介导性心动过速等）
🔹 为预防危及生命的后果或永久性损害而必须采取的内外科干预
🔹 导致个体死亡、迫近生命危险，或导致其后代死亡的患者管理决策
指南同时承认了一个法律现实：MDR/IVDR的严重性标准对CTR项下的不良事件并不具有法律约束力。但按ICH E2A的医学判断原则，那些虽不严格符合共同标准、却可能危及受试者或需要干预以避免上述后果的重要医学事件，同样应按严重事件处理——实际操作下来，结果多半与MDR/IVDR的补充标准趋于一致。
对企业的含义是：方案里的严重性定义，要按"三法合并口径"写，而不是照抄任一单一法规模板。
五、"可报告的器械缺陷"，不等于所有技术故障
第7.2节援引MDR第80(2)条与IVDR第76(2)条，把可报告事件限定为三类：
① 与在研器械、对照品或研究程序存在因果关系、或合理可能存在因果关系的严重不良事件；
②若未采取适当措施、未发生干预，或情况不那么幸运，本可能导致严重不良事件的器械缺陷；
③ 针对上述两类事件的新发现与随访报告。
也就是说，判定标准是"差一点就出事"，而不是"是否出现过报错弹窗"。评估责任明确落在器械／性能研究申办者身上，认定为可报告的，须不得拖延地转报所有开展该研究的成员国。
另外两个容易漏掉的身份问题：研究中使用已加贴CE标志的器械发生严重事件的，按各国警戒程序处理；若申办者同时是分销商或进口商，还要承担相应经济运营者义务，将用户、医护或受试者反馈的投诉与报告转交制造商；若申办者本身即制造商，则直接适用制造商警戒义务。
六、重复报告没有被消灭——但可以被管理
这是指南少见的坦率之处。第6.5节直接写明：只要独立立法并存，同一例SAE可能仍需报告两次；这一问题在MDR/IVDR新的安全报告程序落地之前无法解决，属于需要立法层面协调的遗留问题。
在现行框架下，指南允许两种减负安排：
🔸 申办者可将安全报告事务委托给第三方处理；
🔸 多申办者情形下，可在方案的安全章节或安全数据处理协议中约定，把报告义务移交给其他申办者，或统一委托给单一申请人。
但紧随其后的一句才是重点：各申办者仍各自对其安全数据处理与报告义务负责。委托的是动作，不是责任。
同样值得记下的一条便利安排：申办者可以向研究者提供一份统一的安全记录与报告表单，之后由申办者负责把信息分发到正确的接收方（EudraVigilance、各国NCA等）。这能显著降低研究中心的操作出错率。
七、两处仍然敞着的口子，别在方案里假装它不存在
其一：紧急安全措施。第8节承认，在实质性修改程序之外实施紧急安全措施，MDR、IVDR及MDCG指南目前均未作规定；这一需求已被认可，但需修法解决，超出COMBINE项目范围。现阶段主管当局可依MDR第76条／IVDR第72条在完整评估后采取纠正措施。
其二：国别差异与伦理委员会。伦理委员会的报告要求各成员国差异显著，本项目无法统一，明确排除在指南范围之外。项目组另对各国安全报告要求做了问卷调查，结果发布在附件1、附件2中——多国联合研究前，这两份附件比正文更需要逐国核对。
还有两类特殊情形被划归国家权限：仅使用剩余样本（left-over samples）开展的伴随诊断性能研究（指南指出此类研究对患者不可能产生不良事件，只可能出现操作者相关事件，DD按国别要求报告）；以及非依MDR第62(1)条目的开展、适用第82条的临床研究。
八、准备进欧盟做联合研究，现在可以做的五件事
以下为普瑞纯证结合指南原文提出的实务建议，不是欧盟新增的申报清单。
① 先确认研究到底落在哪几部法规下。这决定了适用哪条报告线。指南的时限只适用于跨法规的联合研究，单法规研究照旧。
② 采用单一方案（single protocol）架构。第4节明确推荐把protocol与CIP／CPSP整合为一份文件，好处是责任与报告要求一目了然，且在COMBINE项目1"一站式"协调评估试点下，CTIS只需上传一份文件。分开提交也允许，但方案之间必须能对得上。
③ 做一张"事件—接收方—时限—责任人"对照矩阵。每一类事件写清楚：适用法规、知悉时点、接收方、报告通道、负责申办者，并单列紧急风险的升级路径。方案里必须明确回答"哪类SAE报给哪个申办者"，这在共同申办场景下是硬要求。
④ 把严重性与因果判断的口径写进方案和培训。研究者的因果判断申办者不得更改；意见不一致时，只能在SUSAR备注或安全报告表"事件自由描述"栏中说明分歧。这一点建议在研究中心启动会上讲透。
⑤ 提前核对国别要求和年度安全报告（ASR）口径。指南要求在ASR的"风险评估"或"获益－风险考量"章节，汇总本报告期内的SAE以及理论上可能导致SAE的DD；若期内因IMD／IIVD相关SAE采取过安全性措施，也应写入相应章节。
结语：对表，是为了少漏，不是为了少报
COMBINE这份指南真正的价值，不在于把某个时限从2天改成7天，而在于它第一次把"同一个事件在三部法规下会分别触发什么"完整摊开。
研究到底受哪几部法规覆盖？
每一类事件的接收方、通道和时限分别是什么？
多申办者之间，责任分配写进方案了吗？
重复报告的那部分工作量，谁来承接？
普瑞纯证建议，在方案定稿前就让法规、临床、药物警戒与质量团队坐在一起，把这张矩阵做出来。联合研究的安全报告风险，极少来自"报晚了"，绝大多数来自"以为对方已经报了"。
本文依据截至2026年9月16日核验的欧盟委员会官网信息及COMBINE Project 2申办者指南原文撰写，仅用于一般法规解读，不构成对具体研究项目的合规结论。该指南为非约束性文件，具体适用应以法规原文、各成员国要求及与主管当局的沟通为准。
参考来源
〔1〕欧盟委员会公共卫生司：The COMBINE programme。用于核实COMBINE计划背景、成员国于2026年7月认可项目2申办者指南，以及项目1"一站式"协调评估试点。
https://health.ec.europa.eu/medical-devices-topics-interest/combine-programme_en
〔2〕CTAG／MDCG：COMBINE programme, Project 2: safety reporting in combined studies —Sponsors' guide，
https://health.ec.europa.eu/document/download/911074fa-9288-47a9-9c57-573c2371e918_en?filename=md_combine_p2-sponsor-guide_en_0.pdf
〔3〕欧盟委员会：Publication of COMBINE Project 2 Sponsors' guide on safety reporting in combined studies（2026年9月11日发布公告）。
https://health.ec.europa.eu/latest-updates/publication-combine-project-2-sponsors-guide-safety-reporting-combined-studies-2026-09-11_en
〔4〕普瑞纯证法规更新：EU COMBINE Guide Clarifies Safety Reporting for Combined Studies（2026年9月14日）。
https://www.pureglobal.com/news/eu-combine-project-2-safety-reporting-combined-studies-2026
全球准入 ▶▶▶
►►►
扫码进入我们的专家群，为您解答各种法规难题
在全球临床和患者服务环节，普瑞纯证凭借遍布全球的数百个合作实验室、2 个自营实验室和 8 个海外生物银行，为医疗企业提供高效临床试验服务。其全球智能法规平台（GRIP）包含全球法规资讯、临床试验数据、多国注册产品数据、经销商数据等数据库，助力企业在产品海外落地各节点，利用大数据支持商业决策与市场战略制定。通过本次会议，将深入探讨如何借助 AI Agent 及本地化网络，从全球市场准入、产品策略、国际合规、营销体系，到全球临床和患者服务等方面，帮助中国医械企业抓住出海机会，铺平准入路径，解锁全球市场，实现从 “寻宝式” 出海到 “融入共赢式” 出海的转变，推动医疗器械行业全球化迈向新高度。
