👉 一句话看懂：11 月 3 日，欧盟医疗器械协调小组（MDCG）发布了 MDCG 2026-6。这是第一份专门讲“孤儿 IVD”在 IVDR 下要准备哪些临床证据的指南。孤儿 IVD 指用于罕见病或罕见情形的体外诊断器械。指南的核心是：检测对象在欧盟每年不超过 12,000 人，并且现有替代方案不足或产品有预期临床获益的 IVD，上市前的临床性能数据可以存在“可接受的缺口”。缺口要靠非临床数据、数据外推和更严格的上市后性能跟踪（PMPF）来补，公告机构也可以签发附条件的证书。
做罕见病检测的企业，在IVDR 下最头疼的往往不是技术，而是样本。一种疾病在全欧盟一年可能只有几十、几百个新发病例，阳性样本从哪里来？
IVDR 第 56 条要求开展临床性能研究，只有理由充分时，才可以依靠其他来源的数据。但罕见病检测的证据要做到什么程度，过去一直没有统一说法，制造商和公告机构各有各的理解。MDCG 2026-6 就是来解决这个问题的。它和 2024 年 6 月发布的 MDR 孤儿器械指南 MDCG 2024-10 是姊妹篇，判定标准基本一致。
一、什么样的 IVD 算“孤儿 IVD”？
要同时满足两个条件：
🔹 流行病学条件：检测针对的疾病、状况或情形，在欧盟每年出现的人数不超过 12,000 人。这个数字是参照美国 FDA 人道主义用途器械（HUD）的人群标准，按欧盟约 4.47 亿人口折算出来的。
🔹 临床需求条件（满足其一即可）：现有替代方案不足；或者和现有方案、当前技术水平相比，这个 IVD 能带来预期的临床获益。
📌 几个容易误解的地方：
🔸 按发病人数算，不按检测人次算。做筛查和诊断时，接受检测的人远多于真正的患者，同一个患者也可能定期重复检测。所以门槛看的是疾病或情形的发病情况，不是每年做了多少次检测。数据可以来自欧洲参考网络（ERN）登记库、EMA 记录、Orphanet 等。
🔸 检测罕见病的产品，论证可以简化。如果检测的是欧盟定义的罕见病（患病率不超过万分之五），而且预计每年识别或诊断的患者不超过 12,000 人，流行病学部分就可以视为论证充分。
🔸 可以针对“孤儿亚群”，但不能为了达标人为缩小人群。常见病里临床上确实成立的亚群可以主张孤儿身份。如果只是为了凑够门槛而随意缩小适用人群，就不会被接受，因为在更大的人群里本来可以收集到更多数据。
🔸 一个产品可以只有部分适应症是“孤儿适应症”。制造商要证明，孤儿适应症和其他用途差别足够大，其他用途的证据不能直接拿来用。
🔸 没有市场独占。和孤儿药不同，获得 CE 的孤儿 IVD 不享有独占权，同一种疾病可以有多个孤儿 IVD 上市。
🔸 适用于所有风险等级，从A 类到 D 类都包括。
📋 官方举了两个例子（附件 1）：
✅ 遗传性骨髓衰竭综合征（IBMFS）靶向 NGS panel：检测 TP53、RUNX1 等基因的突变和体细胞回复突变。以其中的 Shwachman-Diamond 综合征为例，欧盟每年新发病例不到100 例。目前没有专门针对 IBMFS 验证过的 CE 认证 IVD，常规的髓系或淋巴瘤panel 也覆盖不全。
✅红细胞变形性检测（Ektacytometry）：用于遗传性红细胞膜病的鉴别诊断。官方的论证思路是：这类疾病多数亚型的患病率远低于罕见病门槛，年发病数据也很缺乏；而且这项检测主要用于专科机构里的疑难和不典型病例，预计欧盟每年接受检测的人数远低于 12,000。
⚠️ 指南也提醒，如果以后出现了足够的替代方案，这些例子可能就不再符合孤儿 IVD 的条件。
二、最大的放宽：上市前临床数据可以“有缺口”
指南明确写道，孤儿 IVD 需要的临床证据水平不必和非孤儿 IVD 一样。但证据仍然必须足以证明产品有预期的临床获益，并且按预期工作、安全性可以接受。
一般来说，满足以下 5 个前提时，有限的临床性能数据是可以接受的：
1.所有能拿到的数据都已经评估过，数据的局限也都找出来了；
2.现有数据足以证明产品符合 IVDR 附件 I 中相关的通用安全和性能要求（GSPR），受益-风险比可以接受，预期会有临床获益；
3.上市前在可接受的时间内再获取更多临床性能数据，不可行或不相称；
4.制造商有完善的 PMPF 和上市后监督（PMS）计划，能及时补上剩下的数据缺口；
5.通过标签、说明书（IFU）以及 C、D 类产品的安全和性能摘要（SSP）等，告诉用户这是孤儿 IVD、上市前数据有哪些局限，以及怎样向制造商报告事件、投诉和临床使用经验。
💡 缺口要对准真正难拿到的数据：指南特别举例，如果阴性样本并不缺，特异性就应该做足。也就是说，只有因为罕见而确实拿不到的数据，才能留到上市后补，不能把所有数据都往后推。
三、证据从哪来：非临床数据和已有数据更重要了
如果非临床数据质量高、数量多，可以减少上市前需要的临床性能数据，也能帮助说明哪些缺口可以留到上市后补。指南列出的非临床数据来源包括：
▫️ 科学文献和同类检测的分析性能数据
▫️ 技术现状（state of the art）信息
▫️ 登记库等已有的患者数据集，例如用来验证软件
▫️ 计算机（in silico）建模和模拟
▫️ 组织模型、离体模型和尸体研究数据
▫️ 人工构建样本的数据，例如在野生型 DNA 背景中加入不同等位基因频率的突变构建物，用于 ctDNA 检测；以及和预期样本类型不同的样本数据，例如用了不同抗凝剂的血浆
▫️ 同类 IVD 或仅供研究使用（RUO）产品的数据
已有的临床性能数据也可以评估使用，来源包括：文献和专家共识、疾病登记库和生物样本库、以前的临床性能研究、依据豁免条款使用的数据、legacy 器械的使用数据，以及产品已在其他国家或地区投入使用的数据。
💡 对中国企业意味着什么？产品在中国或其他市场已经使用过，积累下来的临床数据有机会纳入欧盟的评估。但这些数据同样要评价质量和适用性。指南在数据外推部分特别提到，年龄、性别、种族等生理差异要另作考虑。在讲上市后数据时也提醒，引用其他监管体系的数据，要考虑不同目标人群之间的生理差异。
四、要做新研究：附件 4 的方法建议
🧪 研究人群：目标人群要定义清楚。一般来说，筛查类产品的目标人群最宽，诊断类次之，确认类最窄。指南提醒，罕见病检测如果用于大范围筛查，患病率低会带来大量假阳性，阳性预测值随之下降。阳性样本稀缺时，要特别注意选择偏倚：样本是否都来自同一家机构？来源机构能否代表实际使用场景？是否覆盖了被测物的整个范围和各个人群亚组？确定样本量时，最好一并规划 PMPF 阶段还需要多少额外样本。
🧪 研究设计：疾病罕见时，前瞻性研究往往很难按时完成。这时可以用生物样本库的样本做回顾性研究，但要控制样本特征、样本信息和保存条件带来的偏倚。以高质量真实世界证据为基础、并用临床研究数据校准的模拟，可以用来检验假设、量化不确定性，但不能替代实际检测。指南还建议请遗传学、流行病学和统计学专家参与设计，并尽量开展多中心合作。
🧪 适应性设计和序贯设计：两者都可以安排期中分析。适应性设计允许中途调整样本量等参数；序贯设计不调整参数，而是每完成一组患者就分析一次。两者都要注意 I 类错误，也就是假阳性结论的风险。期中分析的结果在合适时可以支持首次符合性评估，但研究原则上应继续按计划做完。
🧪 统计方法：样本太少、没法做频率学派的统计推断时，可以用描述性统计，或者用贝叶斯、混合贝叶斯方法。也可以引入既往研究、登记库等外部对照或历史对照，前提是对照患者的疾病和临床、人口学特征可比。所有方法都要事先确定，避免看到数据之后才选方法。
🧪 对照选择：首选参考标准（金标准）。没有金标准或不便使用时，可以和已获 CE 的 IVD 比较，计算阳性和阴性符合率。如果两者都没有，制造商要在研究方案里说明不设对照的理由，以及怎样确定受试者的真实临床状态。
五、孤儿适应症的另一条路：数据外推（附件 3）
如果产品已经在常见病人群中积累了临床性能数据，可以考虑把这些数据外推到孤儿适应症上。外推分两种：
🔸 部分外推：外推数据通过合适的统计模型，和其他临床、非临床数据结合起来使用。这是更常见的情况。
🔸 完全外推：外推数据作为主要甚至唯一的临床性能证据，首次认证时几乎不需要补充新的临床数据。这种情况较少。
指南给出了一个四步判断流程，要写进性能评价报告（PER）：
①数据是否相关？满足任一项即可进入下一步：适应症相同只是人群不同；测量的终点相同或相似；或者原有数据提供了经过验证、对孤儿人群也适用的替代终点。三项都不满足，就不能外推。
②两个人群之间有没有临床上有意义的差异？要逐项看：样本采集、基质和分析前步骤，器械特性，患者特征，疾病特征，以及其他因素。全部没有差异，可以考虑完全外推；只要有一项存在差异，就只能考虑部分外推。
③外推数据的数量和质量够不够？够，就按完全外推开展临床评价；不够，就转为考虑部分外推。
④能否作为证据的一部分？能，就按部分外推开展临床评价；不能，就不外推。
⚠️ 以下情况会限制外推：对孤儿人群中疾病的了解不够；找不到合适的统计方法；原有数据来自超出预期用途的使用；或者技术进步太大，历史数据和现在新收集的数据很可能不一样。
六、上市后要兑现：PMPF 计划要具体，证书可能附条件
上市前少了的数据，要在上市后补回来。指南用了很重的措辞：对孤儿 IVD 来说，PMS 和 PMPF“极其重要”。制造商必须有结构清晰、内容详细的 PMPF 计划，并接受公告机构审查。计划至少要写清楚：
▫️ 上市前临床性能数据的全部局限
▫️ 每项 PMPF 活动分别怎样解决这些局限
▫️ 上市后要收集什么类型的数据
▫️ 怎样按时拿到这些数据，包括每年预计检测多少样本，以及定期分析数据的预设里程碑
📌 附条件的证书：指南明确把孤儿 IVD 作为公告机构可以签发附条件证书的典型情形。例如，要求制造商在规定期限内完成指定的 PMS 或 PMPF 活动。公告机构会在监督中检查条件是否落实。条件没有落实，最终可能导致证书被暂停或撤销。
📌 PER 要专门写孤儿 IVD 的内容（附件 2）：包括孤儿身份论证摘要、数据局限和剩余风险、为什么这些局限可以接受、PMPF 计划、和专家组的沟通情况，以及定期更新 PER 的计划。上市后更新 PER 时，还要写明欧盟和全球的总销量、替代方案有没有变化、最新的受益-风险判断，以及 PMPF 的进展。
七、公告机构和专家组怎么参与
🏛️ 公告机构要尽早核查孤儿身份，例如在申请审查阶段。确认之后，技术文件仍然按普通 IVD 的原则审核，只是审核性能评价时会考虑这份指南的特殊安排。
🏛️ 欧盟专家组可以提供咨询意见。可能参与的是“儿科与罕见病专家组”和“IVD 专家组”，通常前者看孤儿身份，后者看临床性能评价，具体由担任秘书处的 EMA 决定。咨询是自愿的，和D 类器械的性能评价咨询程序（PECP）相互独立。公告机构如果不采纳专家组意见，要说明理由。
咨询有三种方式：
✅ 制造商早期咨询（首选）：在研发早期、开展临床性能评价或研究之前提出。专家组先审孤儿身份，确认后再看临床开发策略和研究方案，包括 PMPF 方案。
✅公告机构后期咨询：在符合性评估早期提出。公告机构对孤儿身份有异议或拿不准时，MDCG 鼓励采用这种方式。
✅制造商后期咨询（例外措施）：只在 IVDR 过渡期内适用，主要针对要转换到 IVDR 的 legacy IVD。前提是制造商能在公告机构审 PER 之前，根据专家组意见把 PER 改好。
⏱️ 时限：只问孤儿身份的，专家组争取 60 天内给出意见；同时问孤儿身份和临床数据、且问题比较简单的，争取 90 天内给出。专家组也可以分两步答复。对于走 PECP 的 D 类孤儿 IVD，公告机构收到 PER 后要在 5 天内转给 IVD 专家组，所以之前的咨询意见以及采纳情况，都应该写进 PER。
八、给中国 IVD 企业的 5 条建议
✅ 1. 先给产品线做一次“孤儿筛查”
罕见遗传病基因检测、遗传代谢病检测、罕见病原体或罕见中毒的检测等，都可能符合条件。有些常见病检测产品里，也可能有某个适应症是孤儿适应症。评估时按疾病发病人数算，不按检测量算。
✅ 2. 孤儿身份论证要单独成文
内容包括流行病学数据（权威文献、公共卫生统计，必要时外推到欧盟人群）、目标人群、替代方案和预期临床获益。指南强调，这部分论证和符合性评估所需的临床证据是两回事，要分开准备。
✅ 3. 先盘点已有数据，再针对缺口补数据
先列出哪些 GSPR 已经用现有数据证明了，哪些还缺证据，局限在哪里。中国和其他市场已有的使用数据也要纳入评估，并说明人群差异的影响。之后再有针对性地设计研究：考虑欧洲多中心合作和生物样本库，并事先确定统计方法，包括是否采用贝叶斯方法。
✅ 4. 尽早和公告机构沟通，把专家组咨询排进时间表
专家组咨询需要 60 到 90 天，而且专家组人手有限，越早提出越好。对legacy IVD 来说，按 IVDR 第 110 条现行文本，D 类和 C 类提交正式申请的截止日已经过了；B 类和无菌 A 类要在 2027 年 5 月 26 日前向公告机构提交正式申请，2027 年 9 月 26 日前签订书面协议。仍在过渡期内的孤儿 IVD，可以考虑利用“制造商后期咨询”这个例外安排。
✅ 5. 把 PMPF 当成上市条件来做
每年的样本量预测、里程碑和数据来源都要切实可行。标签、IFU 和 SSP 里要写明孤儿身份和数据局限。证书附了条件的话，没有落实就可能被暂停或撤销。我们上一篇讲过，SSP 以后要由制造商自己上传到 EUDAMED，孤儿身份相关的说明也要一并管理好版本。
💡 普瑞纯证解读：MDCG 2026-6 并没有降低门槛，它改变的是证据的时间安排：上市前，用非临床数据、已有数据和外推打好基础；上市后，用 PMPF 补齐缺口。对已有罕见病检测产品、在国内积累了使用数据的中国企业来说，这是进入欧盟市场的一个现实机会。前提有两个：孤儿身份论证要扎实，PMPF 计划要能执行。
九、普瑞纯证能为您做什么
普瑞纯证为中国 IVD 企业提供欧盟 IVDR 全周期服务：
🔸 欧盟授权代表（EU AR）服务
🔸 IVDR 分类和认证路径规划，判断产品是否可能符合孤儿 IVD 条件
🔸 孤儿身份论证资料准备：流行病学数据、替代方案分析、临床获益论证
🔸 性能评价计划和报告（PEP / PER）、PMPF 计划编写
🔸 与公告机构沟通，协助准备专家组咨询资料
🔸 SSP 编写、EUDAMED 注册和上市后合规维护
如果您有罕见病相关的检测产品，正在考虑进入欧盟市场，或者手上的 legacy IVD 还在 IVDR 转换中，欢迎联系普瑞纯证，我们先帮您评估一下孤儿 IVD 这条路是否走得通。
🌏 写在最后：罕见病患者等不起，而确诊往往要从一项检测开始。欧盟用这份指南给孤儿 IVD 开了一扇有条件的门：证据可以分阶段补齐，但上市后的承诺必须兑现。
📚 参考来源
1. 欧盟委员会：New guidance document MDCG 2026-6 on Guidance on clinical evidence for orphan IVDs（2026 年 11 月 3 日）
https://health.ec.europa.eu/latest-updates/new-guidance-document-mdcg-2026-6-guidance-clinical-evidence-orphan-ivds-2026-11-03_en
2. MDCG 2026-6：Clinical evidence for orphan in vitro diagnostic medical devices（2026 年 11 月，PDF 全文）
https://health.ec.europa.eu/document/download/3c335d66-18db-4ab2-9fdd-fe552e897200_en?filename=mdcg_2026-6_en.pdf
3. MDCG 2024-10：Clinical evaluation of orphan medical devices（2024 年 6 月，MDR 孤儿器械指南）
https://health.ec.europa.eu/document/download/daa1fc59-9d2c-4e82-878e-d6fdf12ecd1a_en?filename=mdcg_2024-10_en.pdf
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